Первое упоминание о Покровском храме встречается в «Дозорной книге» Григория Киреевского, датированной 1615 годом: «Слобода Беломестных атаманов и казаков, а в слободе церковь во имя Покрова Пресвятой Богородицы, древяна, клецки, с папертью, а в церкви образы и колокола и всякое церковное строение приходских людей». Определение «новая» применительно к ней не употреблено, так что ее появление можно датировать началом XVII века.
Известно, что в 1700 году святитель Митрофан, первый епископ Воронежский, дал благословенную грамоту на построение нового храма, так как прежняя деревянная церковь пришла в ветхость. Подлинник этой грамоты в начале XX века хранился в Покровской церкви под стеклом в деревянной раме, подвешенной к средней левой колонне трапезной.
Деревянный храм простоял более века, а в 1736 году на этом месте началось возведение каменной церкви.
В 1748 году был освящен придел во имя Сретения Господня. В конце XVIII века в храме появился второй придел, во имя иконы Божией Матери, именуемой „Знамение“, — он был освящен 1 1 февраля 1796 года епископом Воронежским и Черкасским Мефодием (Смирновым, 1799).
В 1791 году была построена невысокая трехъярусная колокольня.
Одним из ее строителей был каменных дел мастер Михаил Спиридонович Турчанинов. На звоннице самый крупный из колоколов, доставленный из Москвы, весил 181 пуд 5 фунтов (немногим меньше трех тонн).
Автором проекта храмовой части мог быть губернский архитектор Иван Андреевич Блицын (1781-после 1841). Известно, что по его проекту в это время строилась Всесвятская церковь, а ее архитектура имеет много общих черт с оформлением купола Покровской. Основные работы были завершены в 1835 году, но отделка затянулась до 1841 года, и церковь была освящена 14 июля 1841 года святителем Антонием, архиепископом Воронежским и Задонским. Храмовая часть с ионическим портиком и широким барабаном главного нефа придает Покровскому храму величественный вид.
В архитектурном отношении интересен дом священников, построенный рядом с храмом по „образцовому“ (типовому) проекту в начале XIX столетия.
В храмовой ограде располагалось небольшое кладбище, где были погребены священники — Григорий Григорьев, протоиерей Иоанн Авсенев (1804-1892), прослуживший в храме почти полвека, и Николай Егоров (1860–1904). Здесь же покоились многолетние церковные старосты Лонгин Кириллович Шашков (1779–1858) и Василий Онуфриевич Ухин, благотворитель купец Сергей Петрович Евфимов (1784- 1850), купчиха Татьяна Родионовна Панина.
Все, что осталось от прицерковного кладбища, единственный алтарь (жертвенник), который принадлежал скорее всего, кому то из купцов, на данный момент третий из сохранившихся в Воронеже.
В XX веке близ алтаря был погребен митрополит Воронежский и Липецкий Иосиф (Орехов, 1871 — 1961).
В 1904 году Покровский храм насчитывал в своем приходе 1282 человека. Штат церкви состоял из двух священников, одного диакона, двух псаломщиков.
Революция нарушила привычный ритм жизни. В 1921 году из Покровской церкви были изъяты ценности в фонд голодающего Поволжья. Церковь была закрыта и кощунственно превращена новой властью в конюшню. В1923 году в Покровской церкви утвердились обновленцы, затем в 1927 году она перешла в руки григорианцев. Богослужения в Покровском храме совершались до мая 1932 года, когда облисполком принял решение об изъятии здания у общины и передаче его под Дом обороны. Потом в храме расположился антирелигиозный музей.
В 1943 году, после освобождения Воронежа от фашистов, вернувшиеся воронежцы приспособили церковь под жилье. Восстанавливали Покровский храм по проекту архитектора Бориса Николаевича Зотова. Требования жителей о возвращении храма в 1948 году увенчались успехом: 10 мая 1948 года было принято решение открыть Покровскую церковь для верующих, 26 мая здание передали право-славной общине, и летом в нем начались богослужения.
14 октября 1948 года, в престольный праздник, при огромном стечении народа епископ Воронежский и Липецкий Иосиф (Орехов) освятил Знаменский придел в трапезной. Покровская церковь стала кафедральным собором — сюда из Никольского храма была перенесена архиерейская кафедра. На церковном дворе были восстановлены два купленных дома, один из них стал резиденцией архиерея. 7 октября 1951 года после реставрации собор был освящен архиепископом Иосифом в сослужении 14 священников. 23 ноября 1952 года в храме был освящен придел во имя святителя Тихона Задонского.
Капитальный ремонт и поновление собора были осуществлены в 1961–1962 годах при епископе Воронежском и Липецком Сергии (Петрове). В 1960-1975 годах настоятелем Покровского кафедрального собора и одновременно секретарем Епархиального управления являлся протоиерей Михаил Орфеев.
С конца 1970-х годов жизнь храма стала довольно беспокойной. Тишина и благоговение собора были нарушены строительством нового здания — драматического театра. Ограждение рабочей площадки вплотную приблизилось к церковному двору. Были снесены резиденция и канцелярия епископа.
Местные власти намеревались снести Покровский собор. Воронежцы благодарны митрополиту Мефодию (ныне митрополит Астанайский и Алма-Атинский), отстоявшему в 1982 — 1984 годах храм.
Активное возрождение церковной жизни в епархии началось после перенесения в собор мощей первопрестольника Воронежского святителя Митрофана в 1989 году.
С 2003-го по 2012 годы по благословению митрополита Воронежского и Борисоглебского Сергия проводилась капитальная реставрация Покровского собора — в храме полностью поменяли коммуникации, обновили интерьер, резные иконостасы, иконную роспись. Мастерами из Пензы написаны новые фрески и иконы. Обновлены два малых придела в трапезной части храма.
С 2014 по 2016 годы проходил ремонт колокольни и реставрация внешних фасадов собора, а в 2017 году реставрация прилегающих построек на территории собора.
Сегодня храм отреставрирован и обновлен, при нем действует воскресная школа для детей, иконописная школа и курсы церковно-славянского языка для взрослых, миссионерский, социальный и молодежный отделы. Каждый день проходят богослужения. На территории собора так же располагается паломнический отдел Воронежской епархии, руководителем которого является настоятель Покровского собора.
